Kannazuki no Miko es la historia de Himeko y Chikane, la reencarnación de las sacerdotisas del sol y la luna respectivamente. Ambas son alumnas de secundaria, en la presitigiosa Academia Ototachibana situada en Mahoroba, Japón. Cuando un mal ancestral se alza nuevamente, las chicas son absorbidas por el destino en el instante que el espíritu de las sacerdotisas que llevaban dentro, despierta para defender el mundo contra los Orochi.
Cuando los Orochi despiertan, es el primero de octubre (el mes sin Dios), que casualmente es el día de cumpleaños de Himeko y Chikane. El primer Orochi que intenta matar a las sacerdotisas es Sōma Ōgami, un joven enamorado de Himeko. Sin embargo, luego de una luz cegadora vuelve en si, rechaza su destino como Orochi, y jura proteger a Himeko de los otros como el hasta las últimas consecuencias. Las sacerdotisas deberán despertar el Ame no Murakumo para salvar el mundo, mientras Sōma combate los esfuerzos de los Orochi por asesinarlas.
El manga detalla más la relación entre Himeko y Chikane, pero le da un rol menos importante en la trama que el anime. Al final, Himeko elige ser encarcelada para siempre con Chikane en el santuario de la luna. Unos años después nacen dos gemelas que en realidad son Himeko y Chikane.